科研团队历经7载破解二甲双胍靶点
当红几十年，现在“明星药”被钓出“老底”
林圣彩团队的这一发现首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功效的蹊径图，对提高药物靶点的平安性和有用性都至关主要，为糖尿病的治疗，甚至抗肿瘤、抗朽迈药物的研发和应用提供了崭新的思绪。
李小英
复旦大学隶属中山医院内排泄代谢科主任
二甲双胍作为治疗糖尿病最常用的药物对民众来说并不生疏。近年来，一些临床研究发现，除了降低血糖，二甲双胍在缓解脂肪肝、珍爱心血管、抑制肿瘤生长及缓解神经退行性疾病症状等方面也有一定效果。这些功效事实从何而来？
二甲双胍上市用于临床已有60多年，无数患者从中受益，但人们始终没能摸清它的详细作用机制，从而极大限制了医学界对这一良药的明白和应用。
克日，这一“科学谜题”有了谜底。中国科学院院士、厦门大学生命科学学院教授林圣彩团队历经7年科研攻关，乐成找到二甲双胍直接作用靶点，首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功效的蹊径图，为进一步拓展其应用局限奠基了基础，相关研究功效揭晓在《自然》杂志上。
“另辟蹊径”发生功效
二甲双胍是于20世纪20年月从植物山羊豆中星散获得的，随后科学家发现其有降糖作用，并对其举行了却构修饰和优化。二甲双胍于1957年上市，被普遍用于对糖尿病的治疗。
通常以为，二甲双胍直接作用于肝脏、肾脏和肠道，在转运入细胞后，主要通过激活单磷酸腺苷激活的卵白质激酶（AMPK）信号通路来施展降低脂肪含量、血糖等主要生物学功效。
AMPK被誉为人体代谢的总开关，在细胞能量水平下降时，被升高的磷酸腺苷（AMP）所激活，起到维持物质和能量稳态调治功效等主要作用。那么二甲双胍事实是若何控制这个开关的？
此前有实验发现，二甲双胍通过抑制线粒体电子转达链复合物的功效，从而提升AMP水平，激活AMPK，施展功效。但值得注重的是，这些实验使用了极高的、跨越临床浓度二甲双胍，远超临床用药剂量，因此这一作用效果很难真实反映心理效应。
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值得一提的是，在研究二甲双胍激活AMPK的机制时，科学家们还发现了一个新鲜的征象。和二甲双胍相比，其他合成的AMPK激活剂并不具有二甲双胍的所有功效，而临床剂量的二甲双胍对于AMP的水平提升也没有任何作用。直观地说，患者在使用二甲双胍治疗时，细胞中使AMPK得以激活的AMP水平并未提升，可是药物却依然奏效。
耐久致力于代谢稳态和代谢疾病发生气制研究的林圣彩团队以为，种种迹象解释，二甲双胍对AMPK的激活可能是“另辟蹊径”的，很可能是以一条全新的、不依赖于AMP的通路来激活AMPK。
2016年，该团队揭晓了二甲双胍可能通过他们先前发现的，机体感应饥饿和血糖水平下降时所用的一条名为溶酶体途径的通路来激活AMPK的开端结论，为二甲双胍的功效行使指明晰大略偏向。“那时的研究，相当于追踪小偷进入了大楼，却还不知道他在哪个房间。” 林圣彩形象地注释道。基于上述研究偏向，该团队又经由了5年多探索，果真找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2，证实了溶酶体途径才是二甲双胍激活AMPK的准确通路。
用“鱼钩”钓出的靶点
在这一事情中，林圣彩团队首先和厦门大学邓英明团队互助，后者通过一系列试探，突破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学探针。简朴地说，这个探针的事情原理与钓鱼类似，前端的“鱼钩”是二甲双胍这个分子，后端的“钓竿”则是一个名为生物素的标签。当前端的二甲双胍分子碰着了它所连系的卵白，也就是靶点以后，科研职员就可以通事后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一起“钓”上来，再通过剖析，就能准确知道二甲双胍连系的靶点是什么。
通过这种方式，研究团队从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍连系的卵白，又从中筛选出了317种存在于溶酶体上的卵白举行进一步验证。通过逐一验证二甲双胍和这些卵白的相互作用，研究职员再次将局限缩小到113种与二甲双胍发生特异性连系的卵白质。随后，研究团队通过基因缄默依次抑制这113个卵白的表达，最终发现一个与众差其余卵白——PEN2的表达被抑制时，二甲双胍无法激活AMPK。这一效果说明，PEN2能够介导二甲双胍对AMPK的激活，即PEN2就是二甲双胍启动溶酶体通路、激活AMPK的要害靶点。
随后，研究者们进一步在动物体内实验中证实了PEN2的身份。他们将小鼠、秀丽隐杆线虫的PEN2敲除后发现，二甲双胍无法再激活AMPK，而且二甲双胍诱导的降低葡萄糖水平、肝脏脂肪含量的效果也都消逝了。
所有实验效果都说明，PEN2在二甲双胍的作用机制中是个不能或缺的信号分子。对此，研究者们还特意强调，这条通路不依赖于AMP，不会使细胞内AMP水平发生扰动，这或允许以注释为什么二甲双胍在施展其治疗作用的同时还不会因降低了能量水平，对细胞造成危险，从而引发显著的副作用。
或将为更多疾病治疗带来福祉
学术界普遍以为，基于二甲双胍作用机制，未来或许能开发出加倍平安的新型替换药物。例如，现在二甲双胍只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，其功效仍有局限性。若是人们想使用二甲双胍，在削减脂肪的同时保留健硕的肌肉，而不是一起削减，就要尤其稳重。而在找到二甲双胍分子靶点后，则极有可能设计出专一性靶向脂肪组织的二甲双胍靶点药物，这无疑为当下日益严重的营养过剩等种种代谢性疾病的治疗带来福祉。
此外，PEN2在肿瘤的形成、朽迈和痴呆的发生等历程中的作用也被逐步展现。有研究发现，不少阿尔兹海默症患者PEN2基因存在突变。因此，二甲双胍靶向PEN2，可能会对预防和治疗暮年性痴呆发生作用。
复旦大学隶属中山医院内排泄代谢科主任李小英评价，“林圣彩团队的这一发现首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功效的蹊径图，对提高药物靶点的平安性和有用性都至关主要，为糖尿病的治疗，甚至抗肿瘤、抗朽迈药物的研发和应用提供了崭新的思绪。”
研究团队示意，现在，剖析类似于二甲双胍这样的小分子和卵白质的相互作用，仍是一个很前沿，或者说很不成熟的领域。以他们此次发现二甲双胍的靶点的经向来看，能与二甲双胍连系的水溶性卵白分子，就像水溶液中的种种盐离子一样数不胜数，而要从这这些海量的水溶性卵白分子中“钓”出PEN2犹如大海捞针。对于这种情形，现在并没有更好的筛选手段，唯一的方式只能是不厌其烦地逐一筛选。此外，PEN2靶点能否完全注释二甲双胍发生的差异作用，是否还存在其他靶点，未来还需要投入更多研究。
【编辑:卞立群】 ,